Preclinical studies of the effects of a drug based on ethylmethylhydroxypyridine succinate and a phosphodiesterase-3 inhibitor on laboratory animals

Abstract

The study of a drug’s toxicity is one of the key stages in pharmaceutical development. Preclinical studies form the evidence base for the therapeutic efficacy and safety of a medicinal product. The data obtained in such studies allow for the prediction of long-term effects associated with the use of a new drug. The aim of the present study was to experimentally determine the parameters of acute and chronic toxicity of the drug Bendamin in laboratory animals, as well as to assess its cumulative properties.The determination of the acute toxicity of Bendamin revealed that, when administered intragastrically, the drug belongs to toxicity class IV, with an LD₅₀ value exceeding 5000 mg/kg. It does not exhibit cumulative effects, with a cumulation coefficient of 8.31 units. The study of chronic toxicity of Bendamin in white rats demonstrated that prolonged administration for 30 days, either in a therapeutic dose or in a fivefold dose, did not cause clinical signs of poisoning. This was confirmed by physiological fluctuations within normal limits in the studied hematological and biochemical parameters of the rats’ blood. However, prolonged administration of Bendamin in a tenfold therapeutic dose resulted in slight suppression of the animals’ physiological condition. This was evidenced by a 10.1 % decrease in total erythrocyte count and hemoglobin concentration, accompanied by a significant 59.8 % increase in leukocyte count (P < 0.001). Additionally, a reduction in liver function was observed, indicated by a statistically significant decrease in total protein (by 8.0 %) and urea (by 13.5 %), as well as an increase in the activity of AlAT, AsAT, and alkaline phosphatase by 31.6%, 7.4%, and 53.9 %, respectively. Significant changes in liver and spleen mass indices were also identified. Administration of a tenfold therapeutic dose of Bendamin in rats caused disturbances in the hemodynamics of various organs, accompanied by protein-related dystrophic changes with focal localization in the parenchyma of the liver, kidneys, and myocardium. These changes are interpreted as compensatory reactions of the organism to the administration of an elevated dose of the drug and are mostly reversible in nature. Вивчення токсичності препарату є одним з ключових етапів фармацевтичної розробки. Доклінічні дослідження формують доказову базу терапевтичної ефективності та безпеки лікарського засобу. Дані, отримані в таких дослідженнях, дозволяють прогнозувати довгострокові ефекти, пов'язані із застосуванням нового препарату. Метою цього дослідження було експериментально визначити параметри гострої та хронічної токсичності препарату Бендамін у лабораторних тварин, а також оцінити його кумулятивні властивості. Визначення гострої токсичності Бендаміну показало, що при внутрішньошлунковому введенні препарат належить до IV класу токсичності зі значенням LD₅₀, що перевищує 5000 мг/кг. Він не проявляє кумулятивних ефектів, з коефіцієнтом кумуляції 8,31 одиниці. Дослідження хронічної токсичності Бендаміну на білих щурах показало, що тривале введення протягом 30 днів, як у терапевтичній, так і в п'ятикратній дозі, не викликало клінічних ознак отруєння. Це було підтверджено фізіологічними коливаннями в межах норми досліджуваних гематологічних та біохімічних показників крові щурів. Однак тривале введення Бендаміну в десятикратній терапевтичній дозі призвело до незначного пригнічення фізіологічного стану тварин. Про це свідчило зниження загальної кількості еритроцитів та концентрації гемоглобіну на 10,1%, що супроводжувалося значним збільшенням кількості лейкоцитів на 59,8% (P < 0,001). Крім того, спостерігалося зниження функції печінки, що проявлялося статистично значущим зниженням загального білка (на 8,0%) та сечовини (на 13,5%), а також підвищенням активності AlAT, AsAT та лужної фосфатази на 31,6%, 7,4% та 53,9% відповідно. Також були виявлені значні зміни показників маси печінки та селезінки. Введення десятикратної терапевтичної дози Бендаміну щурам викликало порушення гемодинаміки різних органів, що супроводжувалися білково-пов'язаними дистрофічними змінами з вогнищевою локалізацією в паренхімі печінки, нирок та міокарда. Ці зміни інтерпретуються як компенсаторні реакції організму на введення підвищеної дози препарату та мають здебільшого оборотний характер.