Синтез, хімічні властивості та пошук молекулярних дескрипторів фунгіцидної активності нових гібридів 1,2,4-триазолу(1,3,4-оксадіазолу), що містять піримідиновий фрагмент

Abstract

В роботі наведено синтез та пошук молекулярних дескрипторів фунгіцидної дії нових гібридів 1,2,4-триазолу(1,3,4-оксадіазолу) з піримідиновим фрагментом. На початку дослідження з хімічною бази похідних азольних гетероциклів – піримідин, 1,2,4-триазол і 1,3,4-оксадіазолу (1000 сполук) було відібрано 12 сполук з потенційною фунгіцидною активністю за допомогою біоінформаційних засобів, що включало ADME-фільтри, молекулярний докінг. За допомогою реакції [3+2] гетероциклізації відповідних 2-(піримідин-2-ілтіо)ацегогідразидів з фенілізотіоціонатом та карбон дисульфідом в лужному середовищі було синтезовано систему з ізольованими гетероциклами, що поєднана тіометиленовим зв’язком. Отримані тіони були піддані алкілуванню по атому Сульфуру з одержанням різноманітних S-похідних. Структура синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, хромато-мас-спектрометрії та 1H-спектроскопії. Дослідження докінгу проводили з використанням рентгенівської кристалічної структури ланостерол 14-α-деметилази з патогенного Candida albicans, отриманого з сервера Protein Data Bank. Згідно з правилом п’яти Ліпінського та правилом Егана, 4 сполуки відповідають правилу, спричиняючи не одного порушення. Дві сполуки з відповідними гетероциклами мали найменшу енергію зв’язування -7,710 – -6,424, що дозволи їх вважати найефективнішими сполуками проти грибкової інфекції з п’ятьма амінокислотами (ARG, HID, THR, LYS, SER), зв’язаними з ним під час процесу стикування. Слід зазначити, що отримані дані надають перспективи використання даних сполук з високою фунгіцидною активністю. This paper presents the synthesis and identification of molecular descriptors of the fungicidal action of novel hybrid compounds combining 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazole with a pyrimidine fragment. The study commenced with the selection of 12 compounds exhibiting fungicidal activity, chosen from a library of 1,000 azole heterocycle derivatives—namely pyrimidine, 1,2,4-triazole, and 1,3,4-oxadiazole—using bioinformatic tools such as ADME filters and molecular docking. The target compounds were synthesized via the [3+2] heterocyclization reaction, involving 2-(pyrimidin-2-ylthio)acetohydrazides with phenylisothiocyanate and carbon disulfide in an alkaline medium, resulting in a thiomethylene-linked heterocyclic system. The synthesized thiones were subsequently alkylated at the sulfur atom to yield a series of S-derivatives. Structural confirmation of the compounds was achieved through elemental analysis, chromatography-mass spectrometry, and 1H NMR spectroscopy. Docking studies utilized the X-ray crystal structure of lanosterol 14-α-demethylase from Candida albicans, obtained from the Protein Data Bank. Lipinski’s Rule of Five and Egan’s rule were applied, showing that four compounds fully conformed to these guidelines. Of the synthesized compounds, two exhibited the lowest binding energies (-7.710 to -6.424 kcal/mol), suggesting potent fungicidal activity. These compounds interacted with five key amino acids (ARG, HID, THR, LYS, SER) during docking, indicating potential efficacy against fungal infections. The findings suggest promising applications for these compounds, given their strong fungicidal properties.