Efficacy of metformin treatment for bitches with the mammary gland carcinoma

Abstract

The relevance of improvement and clinical approval of modern treatment regimens is determined by the insufficient efficiency of protocols for the treatment of malignant tumors in dogs and the lack of research on the possibility of repurposing certain pharmacological agents for use in veterinary oncology. The manuscript demonstrates the results of a pilot study of using metformin as part of a chemotherapy protocol in female dogs with poorly differentiated tubular mammary carcinoma after mastectomy. Considering the hypoglycemic effect of metformin, it was used as part of an adjuvant protocol in a metronomic mode in female dogs with a normal and high body mass index. Combined oral administration of cyclophosphamide (endoxan) and metformin at a dose of 12.5 mg/m2 and 10 mg/kg, respectively, for 6 months prolonged the median survival in female dogs with a normal body index (from 135.8 days, 95% CI 40–234 to 178.6 days, 95% CI 22–394, p < 0.01) as well as in overweight patients (from 93.4 days, 95% CI 15–174 to 237.8 days, 95% CI 38–373, p < 0.001). Herewith, a high body mass index compared to a normal one recognized as the risk of animal death due to the disease progression. The feasibility of using metformin in overweight patients is consistent with a reliably high glucose level before starting treatment. Herewith, blood content of triglycerides and total cholesterol did not depend on the body weight of the dogs and was within the physiological norm in all dogs. Adjuvant therapy with cyclophosphamide (endoxan) and metformin in a metronomic mode for six months was accompanied by a slight decrease (within the lower limit of reference values) of the blood glucose level against the background of the absence of pronounced changes in the concentration of triglycerides and total cholesterol. Improved long-term prognosis and the insignificant risk of side effects allow recommending metronomic therapy with cyclophosphamide (endoxan) and metformin after mastectomy in female dogs with mammary gland carcinoma. Необхідність досліджень обґрунтована недостатньою ефективністю протоколів лікування злоякісних пухлин у собак та відсутністю напрацювань щодо можливості перепрофілювання окремих фармакологічних засобів для використання у ветеринарній онкології. У рукописі представлено результати пілотного дослідження використання метформіну в складі хіміотерапевтичного протоколу у сук із низькодиференційованою тубулярною карциномою молочної залози на тлі мастектомії. Враховуючи гіпоглікемічний ефект метформіну проведено його застосування у складі адʼювантного протоколу в метрономному режимі у сук із нормальним та високим індексом маси тіла. Комбіноване пероральне застосування протягом 6 місяців циклофосфаміду (ендоксану) та метформіну у дозі 12,5 мг/м2 та 10 мг/кг, відповідно, дозволила подовжити медіану виживання у сук із нормальним індексом тіла (з 135,8 днів, 95% CI 40–234 до 178,6 днів, 95% CI 22–394, р < 0,01) та у пацієнтів, які мають надлишкову масу тіла (з 93,4 днів, 95% CI 15–174 до 237,8 днів, 95% CI 38–373, р < 0,001). При цьому високий індекс маси тіла, порівняно із нормальним, збільшував ризик загибелі тварин внаслідок прогресування захворювання. Доцільність застосування метформіну у пацієнтів, які мали надлишкову масу тіла, узгоджується із достовірно високим рівнем глюкози перед початком лікування. При цьому вміст у крові тригліцеридів і загального холестерину не залежав від маси тіла собак та знаходився у всіх собак у межах фізіологічної норми. Проведення адʼювантної терапії циклофосфамідом (ендоксаном) та метформіному у метрономному режимі впродовж шести місяців супроводжувалось незначним зниженням (в межах нижнього кордону референтних значень) рівня глюкози у крові на фоні відсутності виражених змін концентрації тригліцеридів та загального холестерину. Покращення довгострокового прогнозу і незначний ризик побічних ефектів дозволяють рекомендувати метрономну терапію циклофосфамідом (ендоксаном) та метформіном після мастектомії у сук із карциномою молочної залози.